Диффузный токсический зоб

Болезнь Грейвса (болезнь Базедова, диффузный токсический зоб)- системное аутоиммунное заболевание, развивающееся вследствиевыработки антител к рецептору тиреоторопного гормона, клиническипроявляющееся поражением щитовидной железы с развитием синдроматиреотоксикоза в сочетании с экстратиреоидной патологией: эндокриннойофтальмопатией, претибиальной микседемой, акропатией. Впервыезаболевание было описано в 1825 г. Калебом Парри, в 1835 г. - РобертомГрейвсом, а в 1840 г. - Карлом фон Базедовым.

Этиология

Диффузный токсический зоб являетсямультифакторным заболеванием, при котором генетические особенностииммунного реагирования реализуются на фоне действия факторов окружающейсреды. Наряду с этнически ассоциированной генетическойпредрасположенностью (носительство гаплотипов HLA-B8, -DR3 и -DQA1*0501у европейцев), в патогенезе диффузного токсического зоба определенноезначение придается психосоциальным передовым факторам. Эмоциональныестрессорные и экзогенные факторы, такие как курение, могутспособствовать реализации генетической предрасположенности к диффузномутоксическому зобу. Курение повышает риск развития диффузноготоксического зоба в 1,9 раза. Диффузный токсический зоб в ряде случаевсочетается с другими аутоиммунными эндокринными заболеваниями (сахарныйдиабет 1 типа, первичный гипокортицизм).

В результате нарушения иммунологическойтолерантности, аутореактивные лимфоциты (CD4+ и CD8+ Т-лимфоциты,В-лимфоциты) при участии адгезивных молекул (ICAM-1, ICAM-2,Е-селектин, VCAM-1, LFA-1, LFA-3, CD44) инфильтрируют паренхимущитовидной железы, где распознают ряд антигенов, которые презентируютсядендридными клетками, макрофагами и В-лимфоцитами. В дальнейшемцитокины и сигнальные молекулы инициируют антигенспецифическуюстимуляцию В-лимфоцитов, в результате чего начинается продукцияспецифических иммуноглобулинов против различных компонентов тироцитов.В патогенезе диффузного токсического зоба основное значение придаетсяобразованию стимулирующих антител к рецептору ТТГ (АТ-рТТГ).

В отличие от других аутоиммунных заболеваний придиффузном токсическом зобе происходит не разрушение, а стимуляцияоргана-мишени. В данном случае аутоантитела вырабатываются к фрагментурецептора ТТГ, который находится на мембране тироцитов. В результатевзаимодействия с антителом этот рецептор приходит в активное состояние,запуская пострецепторный каскад синтеза тиреоидных гормонов(тиреотоксикоз) и, кроме того, стимулируя гипертрофию тироцитов(увеличение щитовидной железы). По не вполне понятным причинамсенсибилизированные к антигенам щитовидной железы Т-лимфоцитыинфильтрируют и вызывают иммунное воспаление в ряде других структур,таких как ретробульбарная клетчатка (эндокринная офтальмопатия),клетчатка передней поверхности голени (претибиальная микседема).

Патогенез

Клинически наиболее значимым синдромом,развивающимся при диффузном токсическом зобе вследствие гиперстимуляциищитовидной железы антителами к рецептору ТТГ, является тиреотоксикоз.Патогенез изменений со стороны органов и систем, развивающихся притиреотоксикозе, заключается в значительном повышении уровня основногообмена, которое со временем приводит к дистрофическим изменениям.Самыми чувствительными к тиреотоксикозу структурами, в которых наиболеевысока плотность рецепторов к тиреоидным гормонам, являютсясердечно-сосудистая (особенно миокард предсердий) и нервная системы.

Эпидемиология

В регионах с нормальным потреблением йода диффузныйтоксический зоб является наиболее частым заболеванием в нозологическойструктуре синдрома тиреотоксикоза (если непринимать в расчет заболевания, протекающие с транзиторнымтиреотоксикозом, такие как послеродовый тиреоидит и др.). Женщиныболеют в 8-10 раз чаще, в большинстве случаев между 30 и 50 годами.Заболеваемость диффузным токсическим зобом одинакова средипредставителей европейской и азиатской расы, но ниже среди негроиднойрасы. У детей и пожилых людей заболевание встречается достаточно редко.

Клинические проявления

Для диффузного токсического зоба, в большинствеслучаев, характерен относительно короткий анамнез: первые симптомыобычно появляются за 4-6 месяцев до обращения к доктору и постановкидиагноза. Как правило, ключевые жалобы связаны с изменениями со сторонысердечно-сосудистой системы, так называемым катаболическим синдромом иэндокринной офтальмопатией.

Основным симптомом со стороны сердечно-сосудистой системы являетсятахикардия и достаточно выраженные ощущения сердцебиений. Пациентымогут ощущать сердцебиения не только в грудной клетке, но и голове,руках, животе. ЧСС в покое при синусовой тахикардии, обусловленнойтиреотоксикозом, может достигать 120-130 ударов в минуту.

При длительно существующем тиреотоксикозе, особенноу пожилых пациентов, развиваются выраженные дистрофические изменения вмиокарде, частым проявлением которых являются суправентрикулярныенарушения ритма, а именно фибрилляция (мерцание) предсердий. Этоосложнение тиреотоксикоза достаточно редко развивается у пациентовмоложе 50 лет. Дальнейшее прогрессирование миокардиодистрофии приводитк развитию изменений миокарда желудочков и застойной сердечнойнедостаточности.

Как правило, выражен катаболический синдром, проявляющийсяпрогрессирующим похудением (порой на 10-15 кг и более, особенно у лиц сисходным избытком веса) на фоне нарастающей слабости и повышенногоаппетита. Кожа больных горячая, иногда имеется выраженный гипергидроз.Характерно чувство жара, пациенты не мерзнут при достаточно низкойтемпературе в помещении. У некоторых пациентов (особенно в пожиломвозрасте) может быть выявлен вечерний субфебрилитет.

Изменения со стороны нервной системы характеризуютсяпсихической лабильностью: эпизоды агрессивности, возбуждения, хаотичнойнепродуктивной деятельности сменяются плаксивостью, астенией(раздражительная слабость). Многие пациенты некритичны к своемусостоянию и пытаются сохранить активный образ жизни на фоне достаточнотяжелого соматического состояния. Длительно существующий тиреотоксикозсопровождается стойкими изменениями психики и личности пациента.Частым, но неспецифичным симптомом тиреотоксикоза является мелкийтремор: мелкая дрожь пальцев вытянутых рук выявляется у большинствапациентов. При тяжелом тиретоксикозе тремор может определяться во всемтеле и даже затруднять речь пациента.

Для тиреотоксикоза характерны мышечная слабость иуменьшение объема мускулатуры, особенно проксимальных мышц рук и ног.Иногда развивается достаточно выраженная миопатия. Весьма редкимосложнением является тиреотоксический гипокалиемический периодический паралич, которыйпроявляется периодически возникающими резкими приступами мышечнойслабости. При лабораторном исследовании выявляется гипокалиемия,повышение уровня КФК. Чаще встречается у представителей азиатской расы.

Интенсификация костной резорбции приводит к развитию синдрома остеопении, асам тиреотоксикоз рассматривается как один из наиболее важных факторовриска остеопороза. Частыми жалобами пациентов являются выпадение волос,ломкость ногтей.

Изменения со стороны желудочно-кишечного тракта развиваютсядостаточно редко. У пожилых пациентов в ряде случаев может быть диарея.При длительно существующем тяжелом тиреотоксикозе могут развиватьсядистрофические изменения в печени (тиреотоксический гепатоз).

Нарушения менструального цикла встречаютсядостаточно редко. В отличие от гипотиреоза, тиреотоксикоз умереннойвыраженности может не сопровождаться снижением фертильности ине исключает возможности наступления беременности. Антитела к рецепторуТТГ проникают через плаценту, в связи с чем у детей, рожденных (1 %) отженщин с диффузным токсическим зобом (иногда спустя годы послепроведенного радикального лечения), может развиться транзиторныйнеонатальный тиреотоксикоз. У мужчин тиреотоксикоз достаточно частосопровождается эректильной дисфункцией.

При тяжелом тиреотоксикозе уряда пациентов выражены симптомы тиреогенной (относительной) надпочечниковой недостаточности, которуюнеобходимо дифференцировать от истинной. К уже перечисленным симптомамдобавляются гиперпигментация кожи, открытых частей тела (симптом Еллинека), артериальная гипотензия.

В большинстве случаев при диффузном токсическом зобе происходит увеличение размеров щитовидной железы, которое,как правило, имеет диффузный характер. Нередко железа увеличеназначительно. В ряде случаев над щитовидной железой можно выслушатьсистолический шум. Тем не менее зоб не является облигатным симптомомдиффузного токсического зоба, поскольку он отсутствует не менее чем у25-30 % пациентов.

Ключевое значение в диагностике диффузноготоксического зоба имеют изменения со стороны глаз, которые являютсясвоеобразной «визитной карточкой» диффузного токсическогго зоба, т.е.их обнаружение у пациента с тиреотоксикозом практически однозначносвидетельствует именно о диффузном токсическом зобе, а не о другомзаболевании. Очень часто благодаря наличию выраженной офтальмопатии всочетании с симптомами тиреотоксикоза диагноз диффузный токсический зобочевиден уже при осмотре пациента.

Другим редким (менее 1 % случаев), ассоциированным сдиффузным токсическим зобом, заболеванием является претибиальнаямикседема. Кожа передней поверхности голени становится отечной,уплотненной, пурпурно-красного цвета («апельсиновая корка»), частосопровождается эритемой и зудом.

Клиническая картина тиреотоксикоза может иметьотклонения от классического варианта. Так, если у молодых диффузнымтоксическим зобом характеризуется развернутой клинической картиной, упожилых пациентов ее течение зачастую олиго- или даже моносимптомное(нарушение ритма сердца, субфебрилитет). При «апатическом» вариантетечения диффузного токсического зоба, который встречается у пожилыхпациентов, клинические проявления включают потерю аппетита, депрессию,гиподинамию.

Весьма редким осложнением диффузного токсическогозоба является тиреотоксический криз, патогенез которго не вполнепонятен, так как криз может развиваться и без запредельного повышенияуровня тиреоидных гормонов в крови. Причиной тиреотоксического кризамогут оказаться сопутствующие диффузному токсическому зобу острыеинфекционные заболевания, проведение оперативного вмешательства илитерапии радиоактивным йодом на фоне выраженного тиреотоксикоза, отменатиреостатической терапии, введение пациенту контрастного йодсодержащегопрепарата.

Клинические проявления тиреотоксического кризавключают резкое утяжеление симптомов тиреотоксикоза, гипертермию,спутанность сознания, тошноту, рвоту, иногда диарею. Регистрируетсясинусовая тахикардия свыше 120 уд/мин. Нередко отмечается мерцательнаяаритмия, высокое пульсовое давление с последующей выраженнойгипотонией. В клинической картине может доминировать сердечнаянедостаточность, респираторный дистресс-синдром. Нередко выраженыпроявления относительной надпочечниковой недостаточности в видегиперпигментации кожи. Кожные покровы могут быть желтушны вследствиеразвития токсического гепатоза. При лабораторном исследовании можетвыявляться лейкоцитоз (даже при отсутствии сопутствующей инфекции),умеренная гиперкальциемия, повышение уровня щелочной фосфатазы.Смертность при тиреотоксическом кризе достигает 30-50 %.

Диагностика

К диагностическим критериям диффузного токсического зоба относят:

1. Лабораторно подтвержденный тиреотоксикоз (уменьшение ТТГ, увеличение Т4 и/или ТЗ).
2. Эндокринную офтальмопатию (60-80 % случаев).
3. Диффузное увеличение объема щитовидной железы (60-70 %).
4. Диффузное усиление захвата ^99mTc по данным сцинтиграфии щитовидной железы.
5. Повышенный уровень антител к рецептору ТТГ.

На первом этапе диагностики диффузного токсическогозоба необходимо подтвердить, что имеющаяся у пациента клиническаясимптоматика (тахикардия, похудение, тремор) обусловлена синдромомтиреотоксикоза. С этой целью проводят гормональное исследование,которое обнаруживает снижение или даже полное подавление уровня ТТГ иповышение уровней Т4 и/или ТЗ. Дальнейшая диагностика направлена надифференцировку диффузного токсического зоба от других заболеваний,протекающих с тиреотоксикозом. При наличии клинически выраженнойэндокринной офтальмопатии диагноз диффузный токсический зоб практическиочевиден. В ряде случаев при отсутствии явной эндокринной офтальмопатииимеет смысл осуществить ее активный поиск при помощи инструментальныхметодов (УЗИ и МРТ орбит).

УЗИ при диффузном токсическом зобе, как правило,обнаруживает диффузное увеличение щитовидной железы и характерную длявсех ее аутоиммунных заболеваний гипоэхогенность. Определение объемащитовидной железы помимо всего необходимо для выбора метода лечения,так как прогноз консервативной тиреостатической терапии при зобебольшого размера достаточно плохой. Проведение сцинтиграфии щитовиднойжелезы в типичных случаях (тиреотоксикоз, эндокринная офтальмопатия,диффузный зоб, молодой возраст пациента) не обязательно. В менееочевидных ситуациях этот метод позволяет дифференцировать диффузныйтоксический зоб от заболеваний, протекающих с деструктивнымтиреотоксикозом (послеродовый, подострый тиреоидиты и проч.) или отфункциональной автономии щитовидной железы (многоузловой токсическийзоб с «горячими» узлами).

При диффузном токсическом зобе не менее чем у 70-80% пациентов определяются циркулирующие антитела к тиреоиднойпероксидазе (АТ-ТПО) и тиреоглобулину (АТ-ТГ), тем не менее, онинеспецифичны для этого заболевания и встречаются при любой другойаутоиммунной патологии щитовидной железы (аутоиммунный тиреоидит,послеродовый тиреоидит). В ряде случаев повышение уровня АТ-ТПО можнорасценивать как косвенный диагностический признак диффузноготоксического зоба, когда речь идет о ее дифференциальной диагностики отнеаутоиммунных заболеваний, протекающих с тиреотоксикозом(функциональная автономия щитовидной железы). Достаточно специфическимтестом для диагностики и дифференциальной диагностики диффузноготоксического зоба является определение уровня антител к рецептору ТТГ, которымпри этом заболевании придается основное патогенетическое значение. Темне менее следует учесть, что в ряде случаев эти антитела не выявляютсяу пациентов с явным диффузным токсическим зобом, что связано снесовершенством относительно недавно появившихся тест-систем.

Лечение

Существует три метода лечения диффузноготоксического зоба (консервативное лечение тиреостатическимипрепаратами, хирургическое лечение и терапия ¹³¹I), приэтом ни один из них не является этиотропным. В разных странах удельныйвес использования указанных методов лечения традиционно отличается.Так, в Европейских странах в качестве первичного метода лечениянаиболее принята консервативная терапия тиреостатиками, в СШАподавляющее большинство пациентов получает терапию ¹³¹I.

Консервативная терапия осуществляется при помощи препаратов тиомочевины, к которым относится тиамазол (мерказолил, тирозол, метизол) и пропилтиоурацила (ПТУ,пропицил). Механизм действия обоих препаратов заключается в том, чтоони активно накапливаются в щитовидной железе и блокируют синтезтиреоидных гормонов благодаря ингибированию тиреоидной пероксидазы,которая осуществляет присоединение йода к остаткам тирозина втиреоглобулине.

Целью оперативного лечения, равно как и терапии ¹³¹Iявляется удаление практически всей щитовидной железы, с одной стороныобеспечивающее развитие послеоперационного гипотиреоза (которыйдостаточно легко компенсируется), а с другой - исключающее любуювозможность рецидива тиреотоксикоза.

В большинстве стран мира основная часть пациентов сдиффузним токсическим зобом, равно как и с другими формами токсическогозоба, в качестве основного метода радикального лечения получает терапиюрадиоактивным ¹³¹I. Это связано с тем, что методэффективен, неинвазивен, относительно недорог, лишен тех осложнений,которые могут развиться во время операции на щитовидной железе.Единственными противопоказаниями к лечению ¹³¹I являются беременность и грудное вскармливание. В значимых количествах ¹³¹Iнакапливается только в щитовидной железе; после попадания в нее онначинает распадаться с выделением бета-частиц, которые имеют длинупробега около 1-1,5 мм, что обеспечивает локальную лучевую деструкциютироцитов. Существенное преимущество заключается в том, что лечение ¹³¹Iможно проводить без предварительной подготовки тиреостатиками. Придиффузном токсическом зобе, когда целью лечения является разрушениещитовидной железы, терапевтическая активность с учетом объемащитовидной железы, максимального захвата и времени полувыведения ¹³¹Iиз щитовидной железы рассчитывается исходя из предполагаемойпоглощенной дозы в 200-300 Грей. При эмпирическом подходе пациенту безпредварительных дозиметрических исследований при зобе небольшогоразмера назначается около 10 мКи, при зобе большего размера - 15-30мКи. Гипотиреоз обычно развивается в течение 4-6 месяцев после введения¹³¹I.

Особенность лечения диффузного токсического зобо во время беременности заключаетсяв том, что тиреостатик (предпочтение отдается ПТУ, который хужепроникает через плаценту) назначается в минимально необходимой дозе(только по схеме «блокируй), которая необходима для поддержания уровнясвободного Т4 на верхней границе нормы или несколько выше нее. Обычнопо мере увеличения сроков беременности потребность втиреостатикеуменьшается и большинство женщин после 25-30 недели препарат вообще непринимает. Тем не менее у большинства из них после родов (обычно через3-6 месяцев) развивается рецидив заболевания.

Лечение тиреотоксического криза подразумевает интенсивные мероприятия с назначение больших доз тиреостатиков. Предпочтение отдается ПТУ вдозе 200-300 мг каждые 6 часов, при невозможности самостоятельногоприема пациентом - через назогастральный зонд. Кроме того, назначаютсяß-адреноблокаторы (пропранолол: 160-480 мг вдень per os или вв/в из расчета 2-5 м г/час), глюкокортикоиды (гидрокортизон: 50-100 мгкаждые 4 часа или преднизолон (60 мг/сут), дезинтоксикационную терапию(физиологический раствор, 10 % раствор глюкозы) под контролемгемодинамики. Эффективным методом лечения тиреотоксического кризаявляется плазмаферез.

Прогноз

При отсутствии лечения неблагоприятный иопределяется постепенным развитием фибрилляции предсердий, сердечнойнедостаточности, истощения (марантический тиреотоксикоз). В случаенормализации функции щитовидной железы прогноз тиреотоксическойкардиомиопатии благоприятный - у большинства пациентов происходитрегресс кардиомегалии и восстанавливается синусовый ритм. Вероятностьрецидива тиреотоксикоза после 12-18-месячного курса тиреостатическойтерапии - 70-75 % пациентов.