Еволюція препаратів імуноглобуліну для довенного застосування та сьогодення імунотерапії в Україні

Приватне акціонерне товариство «Біофарма» – сучасне фармацевтичне підприємство, що спеціалі-зується на розробці та виробництві високотехноло-гічних якісних препаратів, виготовлених із донор-ської крові людини, рекомбінантних препаратів та препаратів на основі спороутворюючих бактерій.

                Історія набуття досвіду виробництва медичних препаратів підприємства сягає понад 100 років з моменту створення Бактеріологічного інституту у 1896 році. Засновником Інституту було Товариство боротьби з інфекційними хворобами на чолі з групою провідних лікарів Київського університету Св. Володи-мира. Протягом перших двох десятирічдіяльність Бак-теріологічного інституту була спрямована не лише навиробництво сироваток і вакцин, а й на наукові пошу-ки нових методів лікування інфекційних хвороб та на вивчення їх патогенезу й епідеміології. Протягом 20–40-хроків ХХ сторіччя набазі Інституту вироблялися лікарські засоби проти збудників віспи, холери, тифу, дизентерії, туберкульозу тощо. У 50-х роках основним напрямком своєї діяльності підприємство визначило виробництво імунобіологічних препаратів, зокрема, було налагоджено випуск плазмолу та антиплазмолу. З 60-х років підприємство розпочинає виробництво препаратів людської крові (гаммаглобуліну, імуногло-буліну донорського, плацентарного, протигрипозного, альбуміну людського, фібринолізину, гемостатичної губки) та інших лікарських засобів (інфузійні розчини, екстракт алое, сік каланхое). У1978–1992роках було організовано виробництво Інтерферону лейкоцитар-ного, Лідази, Вілозену, Біфідумбактерину, Церулоплаз-міну, Простатилену, Гемодезу таінших препаратів.

З плином часу підприємство «Біофарма» змінювало свою назву та форму власності, проте від самого по-чатку створення впевнено дотримувалося своєї місії – наполегливо працювати заради збереження життя та здоров’я людей. Завдяки здобутим ґрунтовним знанням та безцінному досвіду минулих років, впровадженню новітніх технологій та дотриманню світових стандартів якості увиробництві сучасна «Біофарма» є провідним вітчизняним виробником препаратів крові, рекомбі-нантних препаратів та низки вдосконалених пробіоти-ків. Загалом підприємство випускає понад 130 препара-тів в 11-ти фармакологічних групах. Перелік препаратів постійно розширюється завдяки значним інвестиціям у розвиток науково-виробничого потенціалу. Це дозво-лило репрезентувати унікальні властивості лікарських засобів та відкривати нові перспективи в терапії тяжких захворювань не тільки в Україні, а й в країнах ближньо-го і дальнього зарубіжжя: Грузія, Білорусія, Казахстан, Азербайджан, Таджикістан, Узбекістан, Вірменія, Латвія.

З 2009 року підприємство успішно проходить пере-вірки на відповідність стандарту ISO 9001:2008, що під-тверджується незалежною німецькою аудиторською компанією DQS GmbH та наданим Сертифікатом систе-ми управління якістю No 426462 QH08 від 25.10.2011 р.

В 2010 році підприємство провело масштабну модер-нізацію лінії випуску препаратів з фракцій донорської крові та у лютому 2012 року успішно пройшло аудит Держлікслужби України щодо відповідності вимогам належної виробничої практики під час виробництва і контролю якості та отримало відповідний Сертифікат GMP Compliance No 006/2012/SAUMP/GMP.

У 2013 році ключовою подією в новітній історії підприємства «Біофарма» став запуск першої чер-ги ультрасучасного заводу з виробництва медичних препаратів в м. Біла Церква. Завод займає площу 5 га. До складу першої черги увійшли:лабораторний корпус, виробничі цехи для виготовлення рідких та м’яких лікарських форм, склад сировини та готової продукції, корпус енергосистем. У 2014 році плану-ється введення в експлуатацію наступних двох черг – виробничі лінії для препаратів крові та пробіотиків, а також окремий цех твердих лікарських форм. Проект заводу створений фахівцями німецької інжинірин-гової компанії Linde. Загальна площа виробничого майданчика становить 12700 кв. м. Завод оснаще-ний найсучаснішим фармацевтичним обладнанням і комплексними лініями провідних світових виробни-ків, таких як Jouan (Франція), Bausch+Stroebel, Ohaus, Sartorius (Німеччина), Millipore, USF, Pall (США), Feton (Канада) та ін. Велика частина технологічних опера-цій автоматизована, що дозволяє істотно збільшити виробничі потужності, зокрема, виробництво пре-паратів імуноглобулінів для внутрішньовенного вве-дення (ІГВВ), та забезпечувати споживачів препара-тами світового рівня та якості.

Рівень впливу виробничого процесу підпри-ємства на навколишнє середовище повністю гармоніює з вимогами європейських стан-дартів та гарантується дійсним Сертифікатом ISO 14001:2006 No UA MQ.034-ESP-0001/11 від 21.06.2011 р., виданим Національним орга-ном України з сертифікації згідно з державною Системою сертифікації УКРСЕПРО.

 Стратегічним напрямком підприємства «Біофарма» є виробництво імунобіологічних препаратів з донор-ської крові. Серед широкої лінійки препаратів даної особливої уваги заслуговує препарат імуно-глобуліну для довенного введення. Це пояснюється широким спектром показань до його застосування, а також постійно зростаючим інтересом з боку медич-ної спільноти.

Історія розвитку препаратів ІГВВ починається з 40-х років на території США, де, використовуючи ме-тод спиртового фракціонування плазми за Коном, був створений перший препарат готових донорських антитіл. Та перші спроби введення такого імуноглобу-ліну зазнали невдачі через сильні побічні ефекти, що були спричинені спонтанною антикомплементарною активністю (АКА).

Тільки в 60-ті роки вдалося отримати перший препа-рат ІГВВ, який не викликав би активації спонтанної АКА, завдяки проведенню глибокої ферментативної деструк-ції Fc-ділянки імуноглобуліну. Але разом зі спонтанною АКА повністю була видалена і нормальна активація сис-теми комплементу, ефекторна й опсоно-фагоцитарна функції. Таким чином, перші препарати ІГВВ були кон-центратами функціонально неповноцінних антитіл. Їх застосовували для замісної терапії при первинних іму-нодефіцитах. Так, препарати, отримані з ферментатив-ною обробкою, прийнято відносити до препаратів ІГВВ I покоління, клінічний ефект яких був вкрай далекий від максимального.

У 70-ті роки технологія отримання препаратів ІГВВ була вдосконалена: протеоліз замінили хімічною мо-дифікацією молекул – алкілуванням або сульфанілуван-ням. Залежно від виду модифікації отримували препа-рати вже ІІ покоління з частково збереженими тими чи іншими функціями Fc-ділянки молекули.

У 80-х роках препарати ІІІ покоління (експозиція імуноглобуліну в кислому середовищі при підвищених температурах) витіснили перші нативні імуноглобулі-ни. Для цих препаратів було істотно розширено перелік показань, вони виявилися ефективними при лікуванні аутоімунних захворювань.

На початку 90-х років стала очевидною небезпека передачі гемотрансмісивних вірусних інфекцій через препарати ІГВВ. Наприклад, сотні людей, які отримува-ли препарат Гаммагард, були інфіковані вірусом гепати-ту С. В цей період були розроблені сучасні стандарти вірусної безпеки препаратів плазми, у виробничий про-цес стали включати спеціальні стадії противірусної об-робки. Наприкінці 90-х років вперше був застосований сольвент-детергентний (С/Д) метод інактивації вірусів для препаратів ІГВВ. Цю передову світову технологію ві-русінактивації С/Д методом, так званий «золотий стан-дарт», підприємство «Біофарма» першим у 2005 році впровадило в Україні та країнах СНД. Саме вимогам цього стандарту відповідає препарат III покоління під-приємства «Біофарма» – БІОВЕН МОНО® (5%).

Сьогодні в західних країнах препарати IV покоління ІГВВ вже закінчують витісняти з ринку попередників. Їхня принципова відмінність від більш ранніх полягає в наступному: пошкодження білка під час процесу вироб-ництва є мінімальним, що не приводить до виникнення спонтанної АКА. ІГВВ нового покоління відрізняються високою чистотою, безпечністю та зручністю застосу-вання. Зазвичай гранична концентрація IgА становить не більше 25-50 мкг/мл, що в десятки разів нижче, ніж у препаратів III покоління. Активність Fc-функції нових препаратів істотно перевершує таку в більш ранніх. Препарати останнього IV покоління на 98-99% склада-ються з мономера IgG і володіють природним (фізіо-логічним) розподілом субкласів. Таким препаратом є препарат БІОВЕН®(10%) – препарат ІГВВ IV покоління.

Головним критерієм для препаратів ІГВВ, згідно з формулюванням Експертного Комітету біологічної стандартизації ВООЗ, є те, що препарат повинен бути нативним настільки, наскільки це можливо, і зберіга-ти всі свої біологічні властивості: активацію системи комплементу, ефекторні й опсоно-фагоцитарні функ-ції. На практиці ж це означає, що молекула імуноглобу-ліну класу G повинна бути введена в організм реципі-єнта в незмінному вигляді, при цьому домішки та інші білки повинні бути відсутніми. Вищенаведеним вимо-гам відповідають обидва зазначені препарати.

Серед властивостей даних препаратів можна виді-лити опсоно-фагоцитарну функцію молекули IgG, що обумовлює використання цих препаратів у комплек-сі терапії важких вірусно-бактеріальних інфекцій. Ді-юча речовина – молекула IgG зв’язує антиген бактерії, тим самим нейтралізуючи ії активність, перешкоджає здатності до пересування та опосередковує процеси фагоцитозу та клітинної цитотоксичності. Оскільки функція Fc-ділянкиповністю збережена, то молекули, що містяться в препараті, мають здатність до активації системи комплементу – одного з механізмів реалізації гуморального імунітету.

Крім того, препарати БІОВЕН МОНО®(5%) та БІОВЕН®(10%) володіють імуномоделюючими властивостями, що за-безпечує їх ефективність при аутоімунній патології. Введення препаратів ІГВВ при аутоімунних хворобах призводить до зниження активності аутоантитіл та ви-раженої клінічної ремісії, не викликаючи при цьому по-бічних реакцій, властивих іншим схемам терапії.

Загальний досвід підприємства «Біофарма» у впро-вадженні в лікарську практику довенних імуноглобу-лінів налічує понад 10 років. За ці роки обсяг випу-щених підприємством препаратів довенних імуно-глобулінів сягнув об’єму в 12 тонн чистого білка. Це означає, що більш ніж 300 тис. пацієнтів отримали необхідну терапію цими препаратами.

Основними вимогами, які підприємство «Біофарма» висуває до всіх препаратів, є їхня ефективність, безпе-ка та переносимість. Так, напідприємстві діє система контролю якості препаратів крові відповідно доміж-народних норм, яка складається зпослідовних етапів: вхідного контролю сировини, контролю виробничого процесу між різними операціями і контролю готової продукції. Контроль якості на підприємстві забезпечує сучасна лабораторія, що відповідає Європейським стан-дартам лабораторної практики GLP (Good Laboratory Practice), в якій задопомогою методів імуноферментно-го аналізу (ІФА) і полімеразної ланцюгової реакції (ПЦР) вся плазма, яка використовується увиробництві, контр-олюється нанаявність маркерів інфекційних збудників. Методом ПЦР мініпули плазми перевіряються навміст генетичного матеріалу 4вірусів: вірусу гепатиту В, С, ВІЛ, парвовірусу В19.

Для забезпечення високої якостісировини – кров та її компоненти, було запроваджено ряд технологічних процесів, зокрема її карантинізація, згідно з Наказом No 385 МОЗ України від 01.08.2005 р. «Про інфекційну безпеку донорської крові та її компонентів». Для цьо-го використовуються сучасні холодильні установки, що підтримують температуру –30 °С. Після закінчення 6-місячного терміну карантинізації плазма неналеж-ної якості вибраковується. Для гарантії вірусної без-пеки продукції вся сировина проходить процедуру інактивації вірусів, яка створена наоснові С/Д мето-ду зподальшим хроматографічним очищенням. Крім того, навиробництві препаратів іздонорської крові та її компонентів передбачена процедура підтвер-дження ефективності інактивації вірусів— валідація шляхом моделювання контамінації сировини різни-ми модельними вірусами.

Підприємство співпрацює зФедеральною агенцією сироваток та вакцин німецького Інституту ім. Пауля Ер-ліха, м. Ланген, щодо перевірки якості препаратів крові та її компонентів. Так, препарати: БІОВЕН МОНО®(5%), БІОВЕН®(10%) та інші отримали належні свідоцтва ви-пробувань Інституту ім. Пауля Ерліха згідно з результа-тами тестувань..