Фармакогенетика

Фармакогенетика
Фармакогенетика (греч. pharmakon - лекарства, яд + genesis - происхождение) - раздел медицинской фармакологии и генетики, который изучает особенности реакций организма на ЛП в зависимости от его генетических особенностей. Главные задачи  фармакогенетики – изучить эти реакции, разработать эффективные методы их профилактики, диагностики, коррекции. 

Своими корнями фармакогенетика уходит в  1902 г., когда английский врач А. Геррод предположил, что генетические факторы влияют на химические превращения в организме человека и лежат в основе индивидуальных различий в метаболизме веществ. Первым установленным фармакогенетическим признаком была нечувствительность к фенилтиокарбамиду. Популяционная частота нечувствительных к этому горькому веществу людей на Земле варьируется от 40% среди эскимосов до 6% среди китайцев. В 1957 г. А. Мотульски обнаружил связь между побочными эффектами лекарств и генотипическими особенностями людей. В 1959 г. Ф. Фогель ввел термин фармакогенетика. В 1962 г. В. Кало открыл, что аномальная форма сывороточной холинэстеразы приводит к значительным побочным эффектам от введения сукцинилхолина, и впервые провел систематический обзор сведений в области фармакогенетики, накопленных к тому времени.

Завершение проекта по секвенированию генома человека существенно повлияло на современный этап развития фармакогенетики. В фармакогенетике существуют 2 основные стратегии при скрининге на полиморфизм - фенотипирование и генотипирование. Фенотипирование имеет реальные биохимические измерения и позволяет установить присутствие или активность исследуемого фермента в организме человека. Оно позволяет установить уровень метаболитов у человека после приема исследуемого лекарственного препарата. Фенотипирование дает более однозначные выводы, однако оно и опаснее через непосредственное применение лекарств и возникновения побочных эффектов.

 Генотипирование определяет у человека наличие конкретного гена. Генотипирование менее опасно, поскольку оно выполняется на легкодоступном образце ткани, напр. на клетках буккального эпителия или крови. Если фенотипирование дает окончательный ответ о фармакогенетических разногласиях между людьми, то генотипирование позволяет установить причину столь разных реакций на лекарства. Эффективность действия лекарственных препаратов в организме зависит от таких процессов, как биотрансформация, всасывание, распределение по органам, взаимодействие с рецепторами, метаболизм и выведение.

Эти процессы зависят от многих ферментов, синтез которых находится под контролем генов. Каждая популяция является полиморфной и представлена фенотипами быстрых и медленных метаболизаторов определенных лекарств. Частоты разных фенотипов в популяциях отличаются, напр., в европеоидной расе  медленных метаболизаторов около 59%, в негроидной расе - около 55%, в монголоидной - 10-22%. Эффективность лекарства определяется совместным действием многих генов, поэтому определенные параметры, связанные с применением лекарственных препаратов, часто отвечают полигенно типа наследования, для которого определяются коэффициенты наследуемости.

Расширение генетических знаний дает возможность установить, как отличается восприятие медикаментов представителями разных рас, различных этнических групп. Так, негроиды, у которых в целом вдвое чаще диагностируют сердечную недостаточность, по сравнению с европеоидами не так восприимчивы к медикаментам. С учетом их генетических особенностей разработан препарат BiDil, эффективный, в частности, при лечении представителей негроидной расы, но не имеет лечебного эффекта у европеоидов. У евреев ашкенази, в целом склонных к шизофрении (популяционная частота болезни 10-12%), повышенный риск серьезных побочных эффектов со стороны крови, приводящих к смерти при применении препарата Клозапин. Генетические особенности течения язвы у шведов и японцев приводят к разной реакции на антихеликобактерную терапию омепразолом и кларитромицином, которая эффективна практически для всех представителей шведской популяции, но гораздо менее эффективна для японцев. Антидепрессивный препарат Прозак эффективен лишь для 40% популяции, очевидно из-за разногласий в семействе генов цитохромов Р-450. У людей с определенным аллелем гена ApoЕ практически не отмечается эффект от применения широко распространенного препарата такрин для лечения этого заболевания.

Атипичные реакции на медикаменты вызывают не только наследственные изменения ферментов, но и определенные болезни обмена веществ. При недостаточности сывороточной псевдохолинестеразы, миорелаксант дитилин вызывает длительный сон. У больных онкологического профиля с генетически обусловленной недостаточностью дигидропиримидиндегидрогеназы отмечаются нейротоксические эффекты при лечении препаратом 5-фторурацил, поэтому такие больные нуждаются в других лекарствах. Действие широко распространенного антипсихотического препарата Галоперидол зависит от его способности связываться с рецепторами допамина D2, количество которых определяется генетически, а следовательно терапевтический эффект разный у лиц с их малой и большим количеством.

Широкое использование принципов фармакогенетики в отношении всех биологических видов, а не только человека, часто не учитывается из-за лингвистических причин. В современной жизни префикс «фармако-» многими приравнивается лишь к значению «лекарство», а не «ксенобиотики», то есть приобретает более узкое значение. Существуют значительные генетически обусловленные различия в соответствующей реакции на продукты питания, пищевые добавки, алкоголь, компоненты сигаретного дыма и многие другие вещества. Так, в странах Северной Европы от 80 до 100% взрослого населения имеют аллель гена лактазы, который способствует усвоению свежего молока, а лактазная недостаточность отмечается очень редко. В то же время определенная часть коренного взрослого населения Америки, Австралии, Африки, Азии и Южной Европы способна употреблять в пищу только кисломолочные продукты, в которых молочный сахар расщеплен бактериями.

Генетический контроль метаболизма алкоголя является одной из серьезных причин, влияющих на предрасположенность к алкоголизму. Преобразование алкоголя в альдегид контролируется ферментом алкогольдегидрогеназой, а превращение альдегида в уксусную кислоту - ферментом альдегиддегидрогеназы. По активности обоих ферментов обнаружен полиморфизм, связанный с этническими различиями. Популяционные исследования показали, что 40-50% жителей Южного Китая и Японии отличаются резкой недостаточностью фермента альдегиддегидрогеназы, что приводит к накоплению альдегида в крови, проявления его токсических эффектов, это считается фактором низкого риска склонности к потреблению алкоголя. Дефицитом этого фермента характеризуется 40% представителей племен южноамериканских индейцев, а в племенах сиу и навахо, живущих в Северной Америке, частота его недостаточности составляет только 5%. Среди популяций европейцев и африканцев дефицит альдегиддегидрогеназы практически не отмечается.

В детоксикации многих вредных веществ, в т.ч. и компонентов сигаретного дыма, участвует фермент глутатион-S-трансфераза. Индивиды с мутантной неактивной формой фермента большей степени подвергаются различным формам рака. Среди негроидов, проживающих в США, частота гена глутатион-S-трансферазы примерно равен 0,31, а в разных европеоидов частота этого гена колеблется в пределах от 0,39 до 0,54. Этот феномен может служить объяснением различной междупопуляционной заболеваемости раком. Целесообразно проводить фармакогенетические исследования всех новых лекарств. Результаты таких исследований позволят проводить менее масштабные, более быстрые, а соответственно и более дешевые клинические испытания и отсеивать пациентов, для которых тот или иной препарат, скорее всего, окажется недостаточно эффективным или даже опасным.

Определение этнических категорий больных относительно метаболизма лекарств позволит модифицировать уже существующие и препараты, разрабатываемые с учетом генетических особенностей каждой группы пациентов. С учетом данных эпидемиологических исследований такой подход позволит оптимизировать и региональные фармацевтические рынки, что также будет способствовать снижению затрат фармацевтических компаний на выпуск новых препаратов, а следовательно, - снижению стоимости лекарств.


Статьи по теме: Генетика


Получить консультацию Специалиста

{Реклама2}

Банер

Карта