 |
Наследственные факторы, определяющие основу внутренней среды организма в широком смысле слова, принимают самое непосредственное участие в формировании патологических процессов, либо выступая в роли этиологического фактора, либо участвуя в патогенезе заболевания. Процессы выздоровления и исхода болезни при прочих равных условиях во многом определяются генетической конституцией организма. Более того, генетические факторы существенно определяют даже смертность в возрасте от 20 до 60 лет. Об этом можно судить на основании обстоятельного близнецового исследования. Конкордантность близнецов по смертности в возрасте 20-60 лет от всех болезней составила у монозиготных пар 30,1%, а у дизиготных - 17,4%. Даже по смертности от травм конкордантность у монозиготных близнецов выше (6,9%), чем у дизиготных (3,9%).
С генетической точки зрения все болезни в зависимости от относительной значимости наследственных и средовых факторов в их развитии можно подразделить на 3 группы: наследственные болезни, болезни с наследственной предрасположенностью, ненаследственные болезни.
Наследственными болезнями называют такие болезни, этиологическим фактором которых являются мутации. Проявление патологического действия мутации как этиологического фактора практически не зависит от среды. Последняя может только менять выраженность симптомов болезни и тяжесть её течения. К заболеваниям этой группы относятся хромосомные и генные
наследственные болезни с полным проявлением (болезнь Дауна, нейрофиброматоз, гемофилия, фенилкетонурия, муковисцидоз, ахондроплазия и т.д.). Болезнь может проявляться не обязательно в детском, но и в любом возрасте в соответствии с временными закономерностями генной экспрессии (например, средний возраст начала хореи Гентингтона равен 38-40 годам).
О болезнях с наследственной предрасположенностью говорят тогда, когда болезнь развивается у лиц с определённой генетической характеристикой под влиянием факторов окружающей среды. Эти болезни называют также мультифакториальными. Наследственность - этиологический и патогенетический фактор. Для пенетрантности мутантных генов необходим соответствующий фактор окружающей среды. К таким заболеваниям относятся, например, некоторые формы подагры, диабета, фармако- и экогенетические болезни. Подобные заболевания развиваются после контактов с проявляющим болезнь внешним фактором, специфическим для каждого мутантного гена. Этиологическими факторами могут являться средовые влияния, но частота возникновения и тяжесть течения болезней существенно зависят от наследственной предрасположенности (как в индивидуальном, так и в групповом варианте). К таким болезням относятся атеросклероз, гипертоническая болезнь, туберкулёз, экзема, псориаз, язвенная болезнь и др. Они возникают под действием внешних факторов (иногда не одного, а сочетания многих) гораздо чаще у лиц с наследственной предрасположенностью.
В происхождении ненаследственных болезней определяющую роль играет среда. Сюда относится большинство травм, инфекционных болезней, ожоги и т.д. Генетические факторы могут влиять только на течение патологических процессов (выздоровление, восстановительные процессы, компенсация нарушенных функций).
Генетическая программа индивида может участвовать в развитии патологии прямо или опосредованно. Передаваясь из поколения в поколение, она обеспечивает воспроизведение типологических характеристик человека как биологического вида и создаёт каждый раз (на основе генетических явлений и закономерностей) уникальный по генотипу индивид, в том числе по патологическим вариациям. При образовании гамет и затем зигот возможна любая перекомбинация аллелей от отца и матери, пополняемая новыми мутациями.
Факты, накопленные к настоящему времени медицинской генетикой, показывают многообразие соотносительной роли наследственности и среды в развитии любых видов патологии, кроме двух крайних ситуаций, т.е. полной независимости либо от генетических, либо от средовых факторов. Вклад каждого из компонентов может быть различным при разных видах патологии. Так, мутации этиологически обусловливают возникновение наследственных болезней. Факторы среды будут влиять в этом случае только на клиническую картину. Известно, что даже при жёсткой генетической детерминации патологии условия внешней среды и весь генотип в целом могут существенно модифицировать характер и степень проявления эффектов патологического гена. Ряд внешнесредовых причин, несомненно, обусловливает заболевания при любом генотипе (ожоги, травмы). Но и в этом случае характер восстановления, интенсивность и разнообразие клинических проявлений, спектр возможных осложнений и вариантов исходов могут определяться не только характером повреждения, но и генетической конституцией организма.
Наследственность и патогенез
Многие специфические стороны патогенеза наследственных болезней определяются характером повреждения генетических структур, но формируются на уровне целостного организма, что и обусловливает индивидуальные особенности протекания патологических процессов.
При хромосомных болезнях отклонения от нормального развития коррелируют, как правило, со степенью хромосомного дисбаланса. Чем больше хромосомного материала вовлечено в мутацию, тем раньше заболевание проявится в онтогенезе и тем значительнее будут нарушения в физическом и психическом развитии индивида. Как правило, избыток хромосом (или их частей) переносится гораздо благоприятнее, чем их недостаток.
Сопоставление фено- и кариотипа при хромосомных болезнях показывает, что специфические проявления синдрома зависят от небольших сегментов хромосом. Дисбаланс по большому объёму генетического материала приводит к более неспецифической картине поражения.
Каких-либо специфических черт патогенеза хромосомных болезней не обнаружено ни на молекулярном, ни на клеточном уровне. Характерная черта хромосомного дисбаланса - множественность пороков развития, затрагивающих разные органы и системы (черепно-лицевые дизморфии, пороки развития скелета, сердечно-сосудистой, нервной и мочеполовой систем).
Механизмы патогенеза моногенных заболеваний весьма разнообразны. Специфичность этих механизмов во многом определяется характером биохимических нарушений, обусловленных данной мутацией.
Некоторые общие закономерности патогенеза менделирующей (моногенной) патологии можно рассмотреть на примере наследственных болезней обмена, для которых установлена связь между мутантным геном и биохимической реакцией.
Патологические проявления развиваются как следствие сложного взаимодействия биохимических сдвигов и физиологических изменений в организме. Даже в случае сходства вида нарушения, например накопления субстрата, патогенетические механизмы развития различных заболеваний будут различны.
В одном случае накапливающийся субстрат может откладываться в клетках, приводя их к гибели, в других он легко покидает клетки и его концентрация в биологических жидкостях организма может многократно превысить нормальный уровень. Как результат этого возникают условия для существенного изменения кислотно-основного равновесия крови, конкуренция с физиологическим аналогом при транспорте через гематоэнцефалический барьер, накопление вещества в разных тканях.
Роль генетических факторов в патогенезе болезней неинфекционной природы выясняют через обнаружение ассоциаций таких болезней с менделирующими признаками (их называют генетическими маркёрами). Для некоторых заболеваний уже выяснена патогенетическая роль маркёров. Так, например, более высокая частота группы крови 0(1) системы АВО и статуса «несекретор» при некоторых формах язвенной болезни двенадцатиперстной кишки обусловлена участием этих систем в балансе защитных свойств слизистой оболочки. При фенотипе 0(1) и «несекретор» способность к слизеобразованию и защите слизистой оболочки снижена.
Специфичность патогенеза многих наследственных и ненаследственных болезней во многом может определяться состоянием иммунной и эндокринной систем организма, функции которых генетически детерминированы. Неблагоприятный наследственный фон может быть провоцирующим моментом в развитии любой патологии. Например, как правило, бессимптомная гетерозиготность по гену ß-талассемии во время беременности приводит к развитию выраженной анемии, требующей терапевтического вмешательства. При мутациях в генетических системах репарации ДНК мутагенные и канцерогенные факторы ускоряют развитие злокачественных новообразований.
Наследственность и клиническая картина болезни
Многоплановость клинических и лабораторных проявлений любого заболевания охватывается понятием клинического полиморфизма. О причинах клинического полиморфизма в общей форме можно сказать, что он обусловлен взаимодействием генетических и средовых факторов. Именно поэтому объяснение клинического разнообразия болезней тесно связано с расшифровкой таких фундаментальных понятий генетики, как генетическая гетерогенность, пенетрантность, экспрессивность, плейотропия.
Генетические причины полиморфизма наследственных болезней обусловлены генетической уникальностью каждого индивида. Конкретные же механизмы обусловлены либо генетической гетерогенностью (мутации в разных локусах или множественные аллели), либо модифицирующим влиянием всего генотипа особи, т.е. генотипической конституцией индивида.
Истинный клинический полиморфизм наследственных болезней может быть обусловлен модифицирующим влиянием генотипа на проявление патологического гена, т.е. взаимодействием генов. На эту сторону клинического полиморфизма впервые обратил внимание С.Н. Давиденков, изучая наследование отдельных симптомов нервных болезней среди родственников больного. Согласно его гипотезе, наибольшие клинические проявления заболевание приобретает тогда, когда в одном генотипе объединяются «патологический задаток» и другие наследственные факторы, оказывающие сходно направленное действие. Усилительный тропизм, по С.Н. Давиденкову, специфичен для каждого гена.
Несмотря на общепринятость представлений о значении наследственности в реализации патологических процессов, до недавнего времени роль наследственности представляли в виде некоего недифференцированного фона. Однако многочисленные примеры связей некоторых генетически детерминированных полиморфных систем с особенностями патологических процессов убедительно свидетельствуют о значимой роли наследственности в индивидуальном характере патологии. Таким образом, в целом наследственная конституция организма - та база, которая может во многом определять индивидуальную специфику клинической картины наследственных и ненаследственных болезней. Хорошая иллюстрация сказанного - большие индивидуальные различия в силе иммунного ответа.
Не меньшую роль, чем генотипическая среда, в происхождении клинического полиморфизма наследственных болезней могут играть факторы внешней среды, взаимодействуя с наследственными факторами на любом этапе внутриутробной или постнатальной жизни. Например, богатая фенилаланином пища беременной усиливает развитие фенилкетонурии у будущего гомозиготного ребёнка. Более того, у генетически нормальных потомков женщин с фенилкетонурией наблюдаются внутриутробная задержка роста, отставание в умственном развитии, микроцефалия. Эти нарушения связаны с воздействием на плод высоких концентраций фенилаланина и его метаболитов в сыворотке крови беременной.
Болезни с наследственной предрасположенностью характеризуются ещё большим клиническим полиморфизмом по сравнению с моногенными заболеваниями, поэтому при многих мультифакториальных болезнях речь идёт о клиническом континууме с многообразием форм от субклинических до тяжёлых.
Наследственность и исходы заболеваний
Патогенное действие мутации (или мутаций) может приводить к летальному исходу на разных стадиях онтогенеза. Существенный вклад летальных и полулетальных мутаций во внутриутробную гибель и в раннюю постнатальную смертность не вызывает сомнений, хотя и не всегда можно разграничить, прямое это действие (этиологическое) или опосредованное через патогенез. Летальный эффект мутаций может проявиться сразу после оплодотворения. По-видимому, 50% всех зачатий не реализуется в беременность, в большинстве случаев в результате наследственных нарушений. Около 50% всех спонтанных абортов связано с генетическими факторами. В первой половине беременности происходит наибольшая элиминация эмбрионов и плодов. При этом чем раньше прерывается беременность, тем вероятнее, что причиной аборта были хромосомные аномалии. Хотя механизмы гибели различны, в целом они связаны с нарушениями генетического контроля различных этапов эмбриогенеза: от невозможности имплантации бластоцисты до неспособности кариотипически аномальных клеток формировать тканевые структуры.
Не только хромосомные аномалии, но и генные мутации обусловливают внутриутробную гибель. Известно свыше 150 таких нозологических форм. Существенное значение генетические факторы имеют и в перинатальной смертности. Почти у каждого 5-го перинатально умершего обнаруживается наследственная и врождённая патология.
Значение генетических факторов в летальных исходах не отрицает и не умаляет значения внешних факторов в структуре смертности, а лишь подчёркивает, что повреждающие воздействия (гипоксия, родовая травма, интоксикация, гипотрофия, инфекции) у детей с аномальным генотипом скорее приведут к смерти, чем у нормальных детей. Многие наследственные болезни приводят к смерти большинства больных с наследственной патологией в качестве первопричины либо являются неблагоприятным фоном, утяжеляющим течение ненаследственных болезней.
Существенный вклад в причины детской смертности вносят хромосомные болезни и такие наследственные генные болезни, как муковисцидоз, гипотиреоз, адреногенитальный синдром, фенилкетонурия и др.
Патологические мутации как этиологический фактор могут быть причиной хронических болезней. Наследственные болезни как результат действия мутации практически всегда относятся к хроническим процессам, если только мутация не приводит к летальным эффектам на эмбриональной стадии либо в раннем детстве. Хроническое течение характерно как для генных, так и для хромосомных болезней. Большинство наследственных болезней (в том числе болезни обмена веществ) характеризуется, как правило, прогредиентным течением. Генные мутации могут выражаться не только в специфических проявлениях, но и в неспецифическом снижении сопротивляемости организма сопутствующим заболеваниям, обусловливая хронизацию последних.
Наследственная конституция может существенно изменять эффективность проводимых лечебных мероприятий. Во-первых, это широко известные наследственно обусловленные патологические реакции на различные лекарственные вещества; во-вторых, это полиморфизм по скорости выведения или окисления некоторых лекарственных веществ либо метаболитов, модифицирующих фармакокинетику ряда других лекарственных препаратов.
Значение наследственности (летальный эффект или хроническое течение) проявляется не только для наследственных (как хромосомных, так и генных), но и для ненаследственных болезней. Хотя роль генетических факторов в процессе выздоровления при ненаследственных болезнях изучена недостаточно, но в общей форме ясно, что отдельные мутации или их сочетания приводят к пониженной способности организма выдерживать повреждающее влияние среды. Следовательно, у таких лиц выздоровление будет затягиваться, что и будет приводить к переходу патологического процесса в хронический. Действие конкретных генов в процессе хронизации ненаследственных болезней осуществляется через изменённую направленность биохимических реакций, нарушение гормонального статуса, снижение иммунного ответа и т.д. Например, при отсутствии каталазы в крови (наследственная акаталазия) наблюдаются хронические воспаления слизистых оболочек, при наследственных иммунодефицитных состояниях - хронические заболевания верхних дыхательных путей, носоглотки.
Статьи по теме: Генетика
Получить консультацию Специалиста
{Реклама2}
